• Ist mit irgendeinem Alter die kritische Phase für Stoffwechselentgleisungen mal vorbei? Mit welchem?
  
  Diese Frage wurde inzwischen im Artikel "Leben mit dem MCAD-Mangel" behandelt. Wie die offiziellen Empfehlungen der Stoffwechselambulanzen hinsichtlich der maximalen Nüchterntoleranzzeiten zeigen, steigen die unkritischen Zeitspannen mit zunehmendem Alter an, wobei die genannten maximalen Werte immer noch ausgesprochen konservativ gewählt sind. Laut Aussage unseres Stoffwechselarztes reichen bei einem erwachsenen Menschen die Zuckerreserven der Leber durchaus schon mal zur Überbrückung von 1-1,5 Krankheitstagen. Bedingung dafür ist aber nach wie vor ein ansonsten gesunder Lebensstil mit weitgehend regelmäßiger und ausreichender Nahrungsaufnahme und keine unvernünftige Dauerdiät, bei der dem Körper zuvor über mehrere Tage nur das absolute Minimum an Energie zugeführt wurde. Wenn die Leber aufgrund zu geringer Nahrungszufuhr keine Glykogenreserven mehr aufbauen kann, kann der Blutzuckerspiegel nach dem Verbrauch der letzten Kohlenhydrate aus der Nahrung auch nicht mehr lange stabil gehalten werden. Auch kann ein übermäßiger Alkoholkonsum - selbst wenn dies nur vereinzelt geschieht - allem Anschein nach das Auftreten einer Stoffwechselentgleisung begünstigen, wie das in dem Artikel aufgeführte Beispiel zeigt.
  Das Risiko für eine sich in relativ kurzer Zeit "einschleichende" Entgleisung während einer Krankheit sinkt mit zunehmendem Alter, trotzdem erfordert der MCAD-Mangel in jedem Alter ein hohes Maß an Aufmerksamkeit und Vernunft hinsichtlich der Ernährung und ein sorgfältiges Vorgehen bei der Planung unvermeidbarer längerer Nüchterzeiten, z.B. vor Operationen.
  
  
  (Antwort von "Wollachee")

• Wie läßt sich erklären, dass das NG-Screening und Konfirmationsscreening auffällige, wenn auch nur leicht über dem Normbereich liegende Acylcarnitin-Werte ergeben hat, obwohl in der anschließenden Mutationsanalyse ein zwar unbekannter, da neuer, aber trotzdem nur rein heterozygoter Defekt gefunden wurde (alle weiteren Blut- und Urin-Untersuchungen ohne Befund, auch keine erhöhten Acylcarnitin-Werte mehr!)? Gibt es irgendeine Möglichkeit eine möglicherweise falsch-positive Screening-Diagnose irgendwie und irgendwann abschließend zu widerlegen? (Frage von "Wollachee")
  
  Diese Frage kann ich mir inzwischen anhand der in der Linkliste aufgeführten Doktorarbeit von J.Pongratz zum Thema "Genetische Charakterisierung von biochemisch grenzwertig auffälligen Proben und Validierung der Auswertungskriterien" selbst beantworten:
  Die Tandemmassenspektrometrie (MS/MS) ist hochsensitiv! Die durch dieses Verfahren ermittelte Häufigkeit von Defekten des ACADM-Gens ist weitaus höher, als man es bis vor einigen Jahren noch erwartete, konnten bis dahin ja nur die klinisch auffällig gewordenen Patienten in den Statistiken verzeichnet werden, da meist erst nach einer Stoffwechselentgleisung das Vorliegen eines MCAD-Mangels diagnostiziert wurde. Dabei wurde in fast allen Fällen die häufigste Mutation K329E (985A>G) homozygot gefunden und infolge dessen als "Hochrisikovariante" eingestuft.
  Im erweiterten Neugeborenenscreening wurden bisher jedoch auch schon eine Menge bislang unbekannter Allelvarianten, wie z.B. die häufige Mutation 199T>C entdeckt, die compound heterozygot mit 985A>T schon vor einigen Jahren als milde MCAD-Ausprägung beschrieben wurde. Das im NG-Screening zu erwartende Acylcarnitin-Profil dieser und anderer milder Varianten zeigt ähnlich leicht erhöhte Werte, wie sie auch bei Kindern mit rein heterozygotem Defekt auftreten können! Insofern gibt es zwischen diesen beiden Fällen gewisse Überlappungen, die sich alleine aus den Screening-Ergebnissen nicht einwandfrei unterscheiden lassen, denn auch einfach heterozygote und somit nicht vom MCAD-Mangel betroffene Neugeborene können während der ersten Lebenstage leicht erhöhte Acylcarnitinwerte aufweisen. Warum das vereinzelt passiert, konnte noch nicht ausreichend erforscht werden, in manchen Fällen wird eine MCT-haltige Ernährung als mögliche Ursache in Betracht gezogen.
  Trotz einiger Verbesserungen durch entsprechende Studien, gibt es bislang immer noch keine Möglichkeit zur sicheren Unterscheidung von Neugeborenen, die 1) grenzwertig auffällige Acylcarnitine zeigen oder 2) im Erstscreening ein für den MCAD-Mangel typisches Acylcarnitin-Profil aufweisen, welches sich im Kontrollscreening normalisiert hat. In diesen beiden Gruppen können sich sowohl gesunde Kinder mit falsch-positiven Befunden finden, als auch ebenso gesunde Carrier-Kinder mit rein heterozygotem MCAD-Defekt, als auch Kinder mit einer milden biochemischen MCAD-Mangel-Ausprägung (dem sog. milden MCAD-Phänotyp). Klarheit bringt in allen diesen Fällen erst die molekulargenetische Mutationsbestimmung.
  Durchschnittlich bestätigt sich ein im Erstscreening aufgekommener MCAD-Verdacht nach dem Kontrollscreening und der Gensequenzierung in nur ca. 40-50% der Fälle. Die Bemühungen gehen dahin, die Auswertungskriterien für die von der Tandemmassenspektrometrie ermittelten Zahlenwerte so zu verbessern, dass die Anzahl der falsch-positiven Erstbefunde und die Anzahl der ebenfalls gefundenen Carrier möglichst gering ausfällt, damit die Eltern all dieser doch nicht vom MCAD-Mangel betroffenen Kinder nicht unnötig beunruhigt werden.
  
  (Antwort von "Wollachee")

• Einige der hier vertretenen Kinder werden in Langzeitstudien beobachtet. Wie können die bisher noch nicht erfassten Kinder und Eltern (wenn sie es wünschen) mit zur weiteren Erforschung des MCAD-Mangels beitragen. Kann man sich an irgendwelchen Studien beteiligen? An wen muss man sich wenden?  (Frage von "Wollachee")
  
  Bislang wurden zwei mögliche Kontaktadressen für entsprechende Langzeitstudien genannt:
  
  

  1. Langzeitstudie zum MCAD-Mangel des Bayerischen Landesamts für Gesundheit. Diese Studie war und ist wegweisend für die Durchführung des erweiterten NG-Screenings in Deutschland und hat auch in Bezug auf die daraus gewonnenen Erkenntnisse über die Auswirkungen des MCAD-Mangels über die ganzen Jahren hinweg immer wieder internationale Beachtung erfahren. Teilnehmen kann jeder - nicht nur die Bayern!
     Die Kontaktadresse zur Anforderung der Teilnahmeunterlagen lautet
      
  2. METABNET - Das Netzwerk für im Neugeborenen-Screening erfassbare seltene genetische Stoffwechselstörungen
     Hier werden vor allem die im NG-Screening detektierten benignen, also milden Ausprägungen verschiedener Stoffwechselstörungen (darunter auch der als "Non-Disease" bezeichnete milde MCAD-Mangel) verfolgt, da der Krankheitswert dieser Befunde in den meisten Fällen zu einem so frühen Zeitpunkt noch nicht abschließend beurteilt werden kann.

  
  

• Wie verhält es sich mit der Osmolarität von Maltodextrin? Hintergrund:"Je mehr desto besser" hat seine Grenzen, wenn ich einen Beisatz des Stationsarztes vom letzten Besuch richtig verstanden habe. Ab einer gewissen Konzentration geht das Zeug ungenutzt durch. Wer weiß mehr? (Frage von "Bigs") 


Unser SA-Arzt hat bestätigt, dass eine extrem hochprozentige Maltodextrin-Lösung zu einer starken Reizung der Magen- und Darmschleimhäute führen kann, so dass der Körper unter Umständen mit Durchfall reagiert und somit einen Großteil der Malto-Lösung wieder ungenutzt ausscheidet. Dies geschieht aber nur bei wirklich sehr großen Mengen an Maltodextrin, die weit über dem empfohlenen und sinnvollen Maß liegen. Die von den SAs empfohlenen Mischungsverhältnisse sind so gewählt, dass eine möglichst gute Aufnahme in den Körper ermöglicht wird. Es ist also nicht so zu verstehen, dass der kindliche Organismus die Aufnahme von Maltodextrin ab einer bestimmten Menge einfach mal so verweigert, sondern davon einfach so sehr überfordert wird, dass er als Gegenmaßnahme mit spontanem Durchfall reagiert, um das belastende Zeug bloß schnell wieder los zu werden. "Je mehr desto besser" ist also keine sinnvolle Handlungsweise, sondern man sollte die Empfehlungen möglichst genau befolgen.


(Antwort von "Wollachee")

• Stimmt es, dass eine zu geringe Zufuhr von Carnitin mitunter auch Herzprobleme verursachen kann? Wie ist das zu verstehen, bzw. zu erklären? (Frage von "Bigs") 


Dass sich aus einem "systemischen" Carnitin-Mangel verschiedene Herzmuskelerkrankungen (Kardiomyopathien) entwickeln können, ist schon seit vielen Jahren bekannt und man findet im Internet zahlreiche Publikationen, die diesen Zusammenhang beschreiben (z.B. hier). Der Herzmuskel benötigt aufgrund seines großen Energiebedarfs eine Menge Carnitin innerhalb seines Zellplasmas, um damit genügend Fettsäuren in die Mitochondrien befördern zu können. Besteht ein Carnitinmangel, kann einerseits nicht genug Energie für die Funktion des Herzmuskels bereitgestellt werden, andererseits lagern sich die Fettsäurenreste in den Zellen ab und führen auf lange Sicht zu einer Verfettung des Herzens, sowie zur Entstehung der oben genannten Kardiomyopathien.
Besonders gefährdet sind Menschen mit einem starken primärem Carnitin-Mangel, was bedeutet, dass bei ihnen der durch einen Gendefekt verursachte Carnitin-Mangel (bzw. Carnitin-Transporterdefekt) die eigentliche Krankheit darstellt. Ihr Körper ist nicht in der Lage, genügend eigenes Carnitin zu produzieren um den normalen Bedarf zu decken. Der Carnitin-Mangel kann aber auch als sekundärer Effekt durch andere Fettstoffwechselstörungen hervorgerufen werden, bei denen ständig eine große Menge Carnitin über den Urin ausgeschieden wird. Zu dieser Kategorie zählen vor allem der VLCAD-Mangel und der LCHAD-Mangel, bei denen häufig Kardiomyopathien als Begleiterscheinungen festgestellt werden können. Auch beim MCAD-Mangel werden vermehrt Acylcarnitine ausgeschieden, jedoch muss es nicht unbedingt zu einem sekundären Carnitin-Mangel kommen. Um einem solchen jedoch grundsätzlich vorzubeugen, verschreiben die meisten SAs prinzipiell Carnitin, andere SAs prüfen anhand regelmäßiger Bluttests, ob das Kind genügend eigenes Carnitin bildet und verzichten ggf. auf die Supplementation.
Um auf die Fragestellung zurückzukommen: Eine "zu geringe Zufuhr von Carnitin" verursacht selbst keine Herzprobleme. Liegt aber nachgewiesenermaßen bereits ein fortwährend starker Carnitin-Mangel vor, so dass die Menge der körpereigenen Produktion und des durch die Nahrung aufgenommenen Carnitins nicht ausreicht, muss Carnitin in entsprechender Menge von aussen zugeführt werden, um diesen Mangel auszugleichen. Ist diese zugeführte Menge dann aber dauerhaft zu gering, können die negativen Auswirkungen des bestehenden Carnitin-Mangels damit u.U. nicht ausreichend verhindert werden, so dass sich trotzdem eine Herzmuskelerkrankung entwickeln kann.
(Antwort von "Wollachee")

• Die homozygote Mutation (meistens K329E) ist sehr viel häufiger anzutreffen als compound heterozygote Mutationen. Ist der Schluss, dass die compound heterozygoten Varianten in einigen Fällen dann auch eher  milderer Ausprägung sind, aufgrund der ohnehin nur wenigen bisher erfassten Fälle nicht zu kurzsichtig? Ist die statistische Basis denn ausreichend? (Frage von "Bigs")
  
  Ob es sich bei einer wie auch immer zusammensetzenden compound heterozygoten Mutationskombination um eine milde MCAD-Variante handelt, hängt von dem funktionstüchtigeren Allel ab. Ein genereller Zusammenhang (compound heterozygot = milde Variante) ist somit nicht gegeben. Bei zwei unterschiedlichen Mutationen gilt das "Funktion dominiert über Funktionsmangel"-Prinzip. Das trotz genetischem Defekt leistungsfähigere Allel überlagert den Funktionsmangel der heftigeren Mutation. Liegt K329E compound heterozygot mit einer zweiten Mutation vor, kommt es auf deren Restnutzen an. Am häufigsten treten missense-Mutationen auf, bei denen ein Nukleotid durch ein anderes ersetzt wird, die Bildung des MCAD-Enzyms jedoch im Normalfall bis zum Ende durchläuft. Viele der selteneren missense-Mutationen liegen so günstig, dass die Leistungsfähigkeit des anhand dieses "Programmcodes" gebildeten Enzyms kaum eingeschränkt ist. Ist der Restnutzen dieses Enzyms deutlich höher als der des durch das Allel mit K329E gebildeten Enzyms, wird sich der MCAD-Mangel höchstwahrscheinlich in einer milden Variante ausprägen, bei der die Gefahr von Stoffwechselentgleisungen deutlich erniedrigt ist. Liegt der Restnutzen des Enzyms aber deutlich unter dem K329E-Level, z.B. durch eine relativ früh im "Programmcode" auftretende Stop-Mutation, welche die weitere Bildung des Enzyms komplett abbricht, dann wird die Ausprägung des MCAD-Mangels bei dem betreffenden Patienten durch die dann tatsächlich bessere Mutation K329E bestimmt. Insofern deutet das Vorliegen einer compound heterozygoten Mutationskombination nicht automatisch auf eine milde Ausprägung hin. Aufschluss liefert dabei erst die Gesamtheit der Untersuchungsergebnisse von Gensequenzierung, Acylcarnitinprofil und möglichst auch Bestimmung der Enzym-Restaktivität. Um eine milde Variante anzunehmen sollten die Primär- und Sekundärparameter des Acylcarnitinprofils (C8, C10, C6, sowie verschiedene Quotienten) deutlich unter den üblichen Werten der klassischen Variante K329E homozygot liegen. Ausserdem wird die Enzymaktivitätsmessung eine zwar nicht gewaltig höhere, aber doch deutlich merkbar über dem normalen Bereich der klassischen Variante liegende Restaktivität zeigen. Die Gesamtheit dieser Indizien legt dann die Annahme einer milden MCAD-Mangel-Ausprägung nahe. Da es zu den inzwischen über 40 weiteren gefundenen ACADM-Mutationen aber noch keine verlässlichen Langzeiterkenntnisse über deren klinische Bedeutung gibt, werden in den Stoffwechselzentren die meisten compound heterozygoten Varianten trotz teilweise vermuteter milder Ausprägung wie die klassische Risikovariante behandelt.

  (Antwort von "Wollachee")

• Was hat es mit dem CK-Wert im Zusammenhang mit dem MCAD-Mangel auf sich?
  Soll was mit einem Muskelenzym und der Energieproduktion zu tun haben. Könne auch ein Hinweis auf drohende Entgleisung sein. Oder gar auf motorische Entwicklungsrückstände. (Frage von "Bigs")
  
  Auf dieser Webseite gibt es eine kurze Erläuterung zu den verschiedenen CK-Werten und ihrer jeweiligen Bedeutung.

> Weiter zum Artikel: 8. Eine kleine Schulung zum Energiebedarf

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